Рак толстой кишки в настоящее время — одно из самых распространенных онкологических заболеваний. Заболеваемость и смертность населения от рака продолжают неуклонно расти. Рак толстой кишки у мужчин занимает 3-е место, у женщин — 2-е. В 2009 г. в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) в России КРР занял 2-е место. При этом показатель заболеваемости населения России раком ободочной кишки (РОК) составил 22,8 на 100 тыс. населения, а показатель заболеваемости ЗНО прямой кишки — 17,6. Максимальные уровни заболеваемости РОК зафиксированы в Санкт- Петербурге (37,7) и Москве (31,0). Очень эффективным есть лечение рака толстой кишки в Израиле.
Одним из основных факторов риска рака толстой кишки является пожилой возраст: риск возникновения повышается у лиц старше 55 лет и заметно возрастает после 70-75 лет.
В последнее время, несмотря на увеличение уровня заболеваемости в старших возрастных группах, все чаще РТК выявляется у молодых пациентов в возрасте до 45-50 лет, что наводит на мысль о наследственном характере данного заболевания.
Впервые мысль о предрасположенности некоторых семей к развитию рака в молодом возрасте и о возможности наследования онкологических заболеваний была высказана в 1895 г. В 40-50-х годах открываются редкие синдромы, предрасполагающие к развитию рака толстой кишки на фоне семейного полипоза: синдром Гарднера, Пейтца—Егерса, Тюрко и др., и устанавливается наследственный характер данного заболевания. В 70-90-х годах проводится анализ нескольких
тысяч родословных, на основании чего было показано, что подобные опухоли встречаются в 3 раза чаще, а частота рака других локализаций в изученных семьях не отличается от общепопуляционной.
Полученные сведения подтверждают наследственный характер накопления ЗНО в «раковых семьях».
Наиболее известными формами наследственного поражения толстой кишки являются семейный адено- матозный полипоз (САП) толстой кишки (familial adenomatous polyposys, FAP), частота развития рака на фоне которого составляет около 100 % и наследственный неполипозный рак толстой кишки, или синдром Линча.
История открытия ННПРТК связана с именем американского ученого Генри Линча, который в 1966 г. описал 2 семьи на западе Соединенных Штатов, где в нескольких поколениях встречались больные РТК, в сочетании с злокачественными опухолями желудка и эндометрия . Данное наблюдение было названо «семейным раковым синдромом». Впоследствии описанный синдром был переименован в ННПРТК. Со времени открытия герминальных мутаций в генах MMR (MMR — methyl-directed mismatch repair), ответственных за репарацию дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), у пациентов с ННПРТК, он получает название — синдром Линча .
На долю синдрома Линча приходится от 2 до 5 % всех случаев заболевания КРР .
Риск развития РТК у пациентов с ННПРТК составляет около 80 % .
Выделяют 2 основные формы ННПРТК :
- синдром Линча I — аутосомно-доминантное заболевание с изолированным поражением толстой кишки, преимущественно правых отделов, неполипоз- ной этиологии, возникающее в молодом возрасте и связанное с высоким риском развития опухолей толстой кишки;
- синдром Линча II — проявляется накоплением в семьях РТК, а также ЗНО других локализаций: рака эндометрия, яичников, молочной железы, желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, гепато-билиарного тракта и кожи (синдром Мюир-Торре) .
Клинические критерии ННПРТК
В 1991 г. международной группой исследователей впервые были согласованы клинические признаки ННПРТК, так называемые Амстердамские критерии. В мировой литературе они обозначены как Амстердамские критерии I (Amsterdam Criteria I) :
Молодой возраст возникновения заболевания (до 50 лет).
Наличие 3 или более родственников с морфологически верифицированным РТК.
Заболевание КРР более чем в 1 поколении.
Не меньше чем один из заболевших, должен быть родственником первой степени родства по отношению к остальным 2.
САП должен быть исключен.
В 1999 г. Амстердамские критерии I были расширены с включением злокачественных опухолей других локализаций. Они известны как Амстердамские критерии II (Amsterdam Criteria II) .
Новый дополнительный критерий к Амстердамским критериям I — наличие 3 или более родственников с ННПРТК-ассоциированными опухолями (РТК, рак эндометрия, тонкого кишечника, желудка, яичников, уретры, почечной лоханки, синдром Тюрко или синдром Мюир—Торре).
Рекомендации для проведения генетического консультирования при наличии клинических признаков — критерии Bethesda :
1. Рак, отвечающий Амстердамским критериям.
* Два наследственно-обусловленных рака, включая синхронные или метахронные злокачественные опухоли толстой кишки, или ассоциированные нео- плазии.
* Наличие КРР у пациента и кого-либо из родственников первой линии (либо ассоциированные неоплазии, либо аденоматозные полипы), при условии, что одна из злокачественных опухолей выявлена в возрасте до 40, а аденоматозный полип — в возрасте до 40 лет.
* КРР либо рак эндометрия, выявленный в возрасте до 45.
* Колоректальный аденоматозный полип, выявленный в возрасте до 40 лет.
Для более точной идентификации семей с ННПРТК в 2004 г. критерии Bethesda были обновлены (Revised Bethesda Guidelines) :
* КРР, возникший в возрасте до 50.
* Наличие синхронных, метахронных опухолей толстой кишки или ННПРТК-ассоциированных опухолей, независимо от возраста.
* КРР с повышенным уровнем микросателлитной нестабильности, диагностированный в возрасте до 60 лет.
* РТК, выявленный у 2 или больше родственников в любом возрасте.
В основе развития ННПРТК лежит наличие гер- миногенных мутаций в одном из генов репарации ДНК (ММЛ-гены) . Функция данных генов заключается в поддержании точности репликации ДНК.
В семьях, где помимо рака толстой кишки прослеживается накопление случаев заболевания раком тела матки, выявляются герминогенные мутации в гене MSH6. Предполагается, что МХН6-ассоциированная предрасположенность может реализовываться в атипичном течении и доброкачественных формах синдрома Линча. К тестированию других генов прибегают при отсутствии мутаций генов PMS1 и PMS2.
В случае наследования мутаций в генах MLH и MSH риск развития ЗНО толстой кишки увеличивается до 80 %. Для лиц мужского пола данные показатели еще выше. Риск развития КРР у лиц женского пола составляет 30 %, а риск развития рака эндометрия 40-60 %.
Нарушения в генах репарации ДНК приводят к увеличению частоты мутаций и связаны с фенотипом неустойчивости длины локуса микросателлита, т. е. они проявляют так называемую микросателлитную нестабильность .
Феномен микросателлитной нестабильности был открыт в 1993 г. М. Региса. Микросателлитная нестабильность определяется более чем в 90 % случаев ННПРТК и только в 10-15 % при спорадических формах КРР .
Именно поэтому первым молекулярным тестом для диагностики синдрома Линча является тест на микросателлитную нестабильность. При наличии положительного результата теста данные случаи подвергаются детальному генетическому тестированию на герминальные мутации в генах репарации ДНК.
Для ННПРТК характерен тот факт, что мутации в генах репарации ДНК передаются из поколения в поколение, т. е. от родителей к детям. У такого организма все клетки будут содержать как минимум одно онкологически значимое повреждение. Это приводит к ускорению канцерогенеза на одно звено .
Опухоли, ассоциируемые с мутациями MSH и MLH, характеризуются низкой степенью дифференцировки, по гистологическому строению чаще представлены слизистыми аденокарциномами и перстневидно-клеточным раком, для них характерно наличие лимфоцитарного инфильтрата, они редко метастазируют, лучше отвечают на лечение и имеют более благоприятный прогноз. Для лечения рака толстой кишки, лучше провести удаление толстой кишки в Израиле.
Диагностика ННПРТК представляет собой сложную задачу и складывается из тщательного анализа семейного анамнеза с последующим проведением генетического тестирования. Генетическая диагностика базируется на выявлении терминальных мутаций в генах репарации ДНК, в основном это 4 гена: MLH1, MSH2, MSH6и PMS2 .
Однако в клинической практике это занимает достаточно много времени и является дорогостоящим исследованием, поэтому генетическое тестирование всего населения практически невозможно и нецелесообразно.
Отделение колопроктологии НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова одним из первых в нашей стране начало заниматься проведением генетического консультирования с целью диагностики наследственных форм КРР . Была показана необходимость создания групп повышенного риска (на основании Амстердамских критериев), которые необходимо подвергать генетическому консультированию.
Кроме того, было доказано, что ни один из клинических критериев в отдельности не является абсолютным и направление на генетическую консультацию нужно только при наличии не менее 3 клинических факторов.
В случае подтверждения в результате генетического консультирования наследственной природы КРР в послеоперационном периоде показано тщательное диспансерное наблюдение. Необходимо выделить 2 основные группы для диспансеризации. Прежде всего, это сами пациенты с синдромом Линча, подвергнутые хирургическому лечению, так как у них имеется повышенный риск развития метахронных новообразований и вторая группа — члены их семей. Учитывая тот факт, что возникновение ЗНО возможно в любом возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к КРР, клинический мониторинг за состоянием их здоровья должен осуществляться на протяжении всей жизни .
В настоящее время наиболее эффективным методом диагностики при наблюдении за лицами с высоким риском развития КРР и пациентами с ННПРТК является тотальная фиброколоноскопия.
Американская медицинская ассоциация рекомендует проводить фиброколоноскопию членам семей пациентов с синдромом Линча начиная с возраста 20—25 лет ежегодно или 1 раз в 2 года. В случае выявления герминогенных мутаций в гене MSH6 скрининг следует начинать с 30 лет . Пациентам с ННПРТК, подвергнутым хирургическому лечению, необходимо также ежегодно выполнять фиброколоноскопию.
Помимо КРР при синдроме Линча наиболее часто являются ЗНО женской репродуктивной системы: рак эндометрия (40—60 % женщин с герминогенными мутациями), рак яичников (12—15 %) , у женщин программа наблюдения должна быть дополнена трансвагинальным ультразвуковым исследованием малого таза, определением онкомаркера СА-125. Данная диагностическая программа наблюдения должна осуществляться ежегодно у пациенток с ННПРТК, которым было произведено хирургическое лечение, и у их родственниц начиная с возраста 30—35 лет.
Исследования по проблеме диагностики наследственных форм КРР на базе нашего отделения продолжаются. В частности, до настоящего времени нет работ, описывающих герминальные мутации, ответственные за предрасположенность к наследственному раку толстой кишки, встречающиеся в популяции Российской Федерации. Поиск устойчивых герминальных мутаций в популяции жителей России, детерминирующих предрасположенность к наследственному РТК, создание диагностической панели, возможность внедрения генетической диагностики в программу скрининга РТК, на наш взгляд, является перспективным направлением исследований на сегодняшний день. При поражении опухолью желудка проводится операция гастрэктомия - полное удаление желудка.